Stahl's Essential Psychopharmacology: Glutamate malfunction hypothesis讀書筆記

作者：Stephen M. Stahl 


※Glutamate malfunction hypothesis：Glutamate和GABA其實是造成Schizophrenia的元兇？

Glutamate是CNS裡主要的興奮性傳遞物質，
被稱為大腦的主開關(major switch)

1.合成
Glutamate是一種胺基酸，它的原料是旁邊Glial cells裡的Glutamin，
在Glutamate神經粒腺體中，由Glutaminase合成
做好後透過vesicular glutamate transpoter(vGluT)
放在Glutamate神經元的小囊泡中儲存起來，需要時再釋出於節間

Glutamate的回收由Glial cell上的excitatory aminoacid transporter(EAAT)協助
然後在Glial cell裡由Hlutamine synthetase轉回Glutamine
存在Glial cell裡的池子中，免得被拿去合成蛋白質

Glutamine透過specific neutral aminoacid transporter(SNAT)或ASC-Ts運送進出於Glial cells和Glutamate神經元之間
送到Glutamate神經粒腺體裡，再進行下一波的合成

2.Glutamate的好朋友(Cotransmitter):Glycine和D-serine

負責感應Glutamine的NMDA-R要同時接收到Glycine或D-serine才會開門運作
Glycine或D-serine的來源大宗都是Glial cells
相關進進出出的pump也成為新治療的研究標的之一

3.Glutamate receptors

Metabotropic(接G protein的receptor):有八類型(mGluR1-R8)，分為三組：
GroupI：mGluR1、mGluR5
GroupII：mGluR2、mGluR3
GroupIII：mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8

GroupII和GroupIII可在節前當調控的autoreceptor用，是部份的anticonvulsants 和 mood stablizers作用的對象
GroupI作用在節後，可以輔助強化其他Ionotropic R的功能

Ionotropic：
分為NMDA、AMDA、Kainate三類
AMDA和Kainate主導快速、刺激性的神經傳導，藉由鈉的流入讓神經元去極化
NMDA在休息狀態時是被Mg++(作為negative allosteric modulator(NAM))塞住出口，
需要同時滿足：
1.Glutamate有卡上來
2.Glycine或D-Serine有一起卡上來
3.發生去極化(AMPA-R被Glutamated接上後，先引發的)，去極化會讓Mg++離開受器

NMDA-R就會打開讓鈉和鈣離子通過，引發長期效應


4.Glutamate的路徑

(a)Cortico-brainstem glutamate pathways 皮質-腦幹徑
將Glutamate送到腦幹神經傳導物質中心，是調節神經傳導物質的關鍵
包括5HT的Raphe、NE的Locus coeruleus、DA的VTA和黑質
直接促進或透過GABA抑制它們的釋放

(b)Cortico-striatal glutamate pathways 皮質-紋狀體徑
分成兩部分，一部份到腹側的積核，一部份到背側的紋狀體
作用在GABA神經元上再投射到蒼白球去
組成焦慮迴路Cortical-striatal-thalamic loops的Cortical-striatal部份

(c)Hippocampal-accumbens glutamate pathways 海馬-積核徑
也是作用在GABA神經元上再投射到蒼白球去
此處的失常被認為是造成思覺失調症的主用原因之一

(d)Thalamo-cortical glutamate pathways 丘腦-皮質徑
向皮質投射上傳的感覺訊息

(e)Cortico-thalamic glutamate pathways皮質-丘腦徑
對感覺訊息的回應再回傳下來

(f)Direct cortico-cortical glutamate pathways直接型皮質-皮質徑
皮質椎狀神經元(pyramid neurons)直接刺激彼此

(g)Indirect cortico-cortical glutamate pathways間接型皮質-皮質徑
透過分泌GABA的中間神經元(interneuron)彼此抑制

5.思覺失調症的NMDA hypofunction假說

患者的glutamate NMDA synapse發展上的異常，導致NMDA受器和突觸都失功能，造成思覺失調症

這個假說是因為發現當PCP、Ketamine等NMDA antagonist作用時，容易發生psychosis
不像安非它命只造成正性症狀，
PCP、Ketamine等物質還會造成認知、情感、以及負性症狀
且作為NMDA失功能，能同時解釋Dopamine假說

最初的異變發生在上述的(g)Indirect cortico-cortical glutamate pathways間接型皮質-皮質徑
其中做為中間神經元的GABA 神經元，樹突上的NMDA受器
在GABA 神經元中，有一些上面含有一種鈣結合蛋白parvalbumin
在思覺失調症患者其基因組發生了錯誤，
導致GABA神經樹突端接收Glutamate的對口不管是突觸還是受器，都變得失功能無法作用

因為GABA神經元中製造GABA的GAD67?也發生了缺失，
節後的alpha2 GABA Receptor因此也發生代償性的數量變多

6.與Dopamine假說的連結

(a)因為皮質的GABA神經元無法有效被活化，
他後續對於其他神經元的抑制效果就降低了
不幸的，從皮質延伸到間腦，控制Mesolimbic dopamine pathway(導致正性症狀)的Cortico-brainstem glutamate pathways皮質-腦幹徑神經元
就因為如此無法有效被GABA抑制，而發生過度活化格，導致後續的dopamine過度產生，發生正性症狀

(b)Hippocampal-accumbens glutamate pathways海馬-積核徑會連接到積核-蒼白球的GABA神經元
這個GABA神經元又會連到蒼白球-VTA的GABA神經元
再連接到造成正性症狀的Mesolimbic dopamine pathway(中腦腹側蓋膜域到積核)

由於海馬-積核徑中間連接的GABA中間神經元也出問題
後續一連串變化的結果，也造成Mesolimbic dopamine pathway過度活化

(c)Cortico-brainstem glutamate pathways連接至mesocortical dopamine pathway：造成負性症狀
在皮質，有缺陷的GABA神經元無法抑制Cortico-brainstem glutamate pathways，
過度活化的Cortico-brainstem glutamate pathways，同樣也過度活化下游在腦幹抑制mesocortical dopamine pathway的GABA神經元
因為抑制神經元被活化了，最後結果是mesocortical dopamine pathway大幅被抑制，

形成負性症狀。