Stahl's Essential Psychopharmacology: Dopamine hypothesis之讀書筆記

作者：Stephen M. Stahl 



※Dopamine hypothesis


P86

1.Dopamine的合成：
發生地點在Dopamine神經元的末端
Tyrosine-------(Tyrosine transporter)攝入神經元內-------->Tyrosine hydroxylate(TOH)轉換為DOPA-------->DOPA decarboxylase(DDC)轉換為Dopamine
然後透過Vesicular monoamine transporter(VMAT2)送到囊泡中存起來


2.Dopamine的回收：
Dopamine的收回，是透過dopamine transpoter(DAT)把Dopamine從神經元的Cleft收回來

DAT並不是所有神經元節前都會有，
故有其他方式來回收DA，

DA可以收回囊泡中再利用，也可以分解掉
在神經元外用catechol-O-methyl-transferase(COMT)
在神經元內粒腺體或神經元外的神經膠細胞用monoamine oxidase A(MAO-A)和monoamine oxidase B(MAO-B)
此外也可以給回收Norepinephrine用的Norepinephrine transporters(NETs)當做偽受質回收掉


4.Dopamine的受器：
Dopamine receptors: D1.D2.D3.D4.D5
D2是抗精神病藥物作用的位置，也是帕金森藥物作用的位置，所以最為人所知

D2做為一個presynaptic autoreceptor是一個gatekeeper，也就是說有閘門作用
當他沒有跟釋放出去的DA結合的時候，他的門是打開的，可以允許DA繼續釋放
如果他被DA結合，閘門就會關起來，不讓節前的DA釋放出去
所以他在節前有自我調控的作用

D2在節後和細胞體上也有，都是作為負回饋抑制或煞車器的功能



P89-96

5.Dopamine的五條路徑
(a)Nigrostrial dopamine pathway
控制動作和錐體外運動的路徑
因為藥物Blockage這邊的D2-R會造成EPS(akathisia, dystonia)長期可能造成tardive dystonia

(b)Mesolimbic dopamine pathway：解釋正性症狀的Mesolimbic dopamine hypothesis
中腦腹側蓋膜域到積核
是邊緣系統的一部份，也就是所謂的酬賞系統(reward system)
掌管：1.欣悅感2.成癮行為3.正性症狀4.敵意衝動
此處的Dopamine功能異常升高是由於：
1.prefrontal cortex dysfunction的下流分子效應
2.hippocampal的glutamate失功能
所導致的
抗精神病藥物作用在這個路徑可能導致負性症狀
造成Reward system受到干擾，而變成無法喜樂、無動機、難以從社交互動中得到酬賞等
進而導致煙癮和藥酒濫用，這是病人為了刺激疲弱的酬賞系統用的自我療法，但可能導致正性症狀的惡化。

(c)Mesocortical pathway：解釋負性症狀、認知症狀、情感症狀的Mesolimbic dopamine hypothesis
從中腦腹側蓋膜域到DLPFC(掌管認知、執行)和VMPFC(掌管emotions和affect)
因為NMDA-glutamate系統的神經發展異常導致這兩個路徑的Dopamine功能降低

※治療的兩難：要如何讓Dopamine在Mesolimbic pathway降低，在Mesocortical pathway升高
要靠atypical antipsychotics

(d)Tuberoinfundibular pathway
從下視丘延伸到前腦下垂體，平時可以抑制prolactin的分泌
如果被antipsychotics block掉了，就可能造成泌乳(galactorrea)、無月經(amenorrea)、性失能(sexual dysfunction)

(e)Thalamic dopamin pathway
從各處傳到丘腦，包括從：
periarueductal
ventral mesencephalon
hypothalamic nuclei
lateral parabrachial nucleus

這系列路徑跟睡醒機制有關，跟Schizophrenia較無關